Маколи Кълкин Карсън е роден на 26 август, 1980 в Ню Йорк. Третият от седемте деца, Маколи Кълкин е в светлината на прожекторите от ранна възраст. Той участва в първата си пиеса на Бродуей- още на четири години. Кълкин широко изучава сценичните изкуства като дете, включително обучение в училище Blanchine на американската балет, и се появява в редица телевизионни реклами. На пет години той участва в постановка на "Лешникотрошачката" на Нюйоркския балет.
През 1985 участва в сериала „Среднощен час“. Следва участие в „Еквалайзер“ през 1988 година.
През 1988 се снима в първия си филм - „The Rocket Gibraltar“.
След още няколко участия, на 10 получава най-известната роля в кариерата си — тази на Кевин Маккалистър във филма „Сам вкъщи“. Маколи е първият актьор, който режисьорът Крис Кълъмбъс вижда на кастинга за "Сам в къщи", но прослушва други 200 кандидати, преди да разбере, че Кълкин е търсеният Кевин Макалистър.
Лентата се оказва неочакван успех, донасяйки приходи от 300 милиона долара само в САЩ. Това е и първата телевизионна изява на малкия му брат Киеран Кълкин, който играе Фулър, един от братовчедите на Кевин Маккалистър.
Следващата му роля е в „Моето момиче“ (1991), в който е първата екранна целувка на Кълкин, в случая с актрисата Ана Клъмски. Маколи Кълкин става и първото дете-звезда, получавало някога 1 милион долара за един филм за тази роля.
През 1992 излиза продължението „Сам вкъщи 2“, което не отстъпва по успех на първата част. Станава първото дете-звезда милионер.
Едва 1993 му се отдава възможността да играе роля различна от стереотипните положителни образи, които са му давани. В „Добрият син“ той се превъплъщава в отмъстителен психопат.
През цялата му кариера, бащата на Маколи Кълкин, Кит Кълкин, е негов мениджър.
През септември 2004 г. в Оклахома Кълкин е арестуван за притежание на 17,3 грама марихуана и две други контролирани вещества
През 2005 г. Кълкин защитава Майкъл Джексън в процеса за блудство срещу поп звездата. Той нарече обвиненията срещу Джаксън "абсолютно нелепи". Кълкин срещна Джексън в началото на 1990, след като достигна световната слава с филма „Сам в къщи” и прекарва известно време в ранчото Невърленд. Тойе кръстник на две от децата на Майкъл Джексън - Принс Майкъл и Парис.
С годините,обаче визията му се изменя, а с това и начина по който го възприема публиката. През 1994 участва в „Getting Even with Dad“ и „Richie Rich“, но и двата филма не постигат особен успех, макар че за тях той получава 8 милиона долара. Навлязъл вече в пубертета Кълкин е изгубил детската си визия, с което ѝ голяма част от интереса на зрителите. Напрежението около него оказва влияние и върху родителитему, който през 1995 се развеждат. През 1995 г. родителите на Маколи Кълкин започнали алчна битка за попечителство над децата си, в това числа и над Маколи. Майка му в крайна сметка спечелва попечителство.Следват общо 8 години отсъствие от големия и малкия екран.
През 1998 г. Маколи Кълкин се жени за актрисата Рейчъл Майнър. Бракът им продължава две години. От 2002 г. актьорът има връзка с актрисата Мила Кунис.
Кълкин се завръща се през 2003, вече 23-годишен в „Party Monster“. Скоро след това се снима и в „Saved“, но и двете ленти не се радват на особен успех. Последната му роля до този момент е от 2007 година във„Sex n Breakfast“
Макар да не се е снимал във филм от 2007 г., той си остава едно от явленията в киноиндустрията през миналия век.